La quimioterapia que se usa como primera línea de tratamiento del cáncer colorrectal hace que las células tumorales segreguen en exceso unas proteínas llamadas mucinas que alteran la capa mucosa, formando una barrera física que impide que los fármacos lleguen a su objetivo.
Lo ha descubierto una investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), que ha utilizado técnicas de manipulación genética y el uso de inhibidores químicos para regular experimentalmente la secreción de mucina.
El trabajo, que publica la revista ‘eLife’, abre el camino para desarrollar futuros tratamientos que puedan utilizarse junto con la quimioterapia para combatir el cáncer colorrectal resistente a los fármacos.
Los investigadores han estudiado las mucinas, unas proteínas recubiertas de azúcar segregadas por células especializadas de los ojos, nariz, vías respiratorias y trato digestivo, incluido el colon.
Según los investigadores, de promedio, cada persona segrega hasta un litro de mucinas al día.
Las mucinas tienen propiedades gelificantes que se mezclan con otras materias biológicas para formar la mucosa, un líquido espeso que actúa como lubricante, lo que evita que los tejidos se deshidraten y también forma una barrera para proteger las células de patógenos y otros factores externos.
Por su parte, los adenocarcinomas son el tipo más frecuente de cáncer colorrectal y suelen crecer a partir de las células que forman en el revestimiento mucoso del tejido.
Los investigadores han estudiado si la sobreexpresión de mucinas podría crear una barrera para que los fármacos no lleguen a las células tumorales.
Los experimentos con fluorouracilo e irinotecano, dos fármacos que se administran como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal, han revelado que las células cancerosas responden al tratamiento segregando cantidades abundantes de mucina.
«En algunos de estos casos, esto es un problema porque impedirá que los medicamentos lleguen a su objetivo. Lo que nos ha sorprendido es que la propia quimioterapia activa la secreción de mucina, lo que atrapa a los pacientes en un círculo vicioso que requiere dosis cada vez mayores», ha detallado el investigador del CRG Vivek Malhotra.
Según el científico, «esto puede detenerse si la quimioterapia se combina con tratamientos que inhiben la secreción de mucina» y para ello estudiaron diferentes formas de bloquear esta secreción.
En primer lugar, intentaron manipular genéticamente los niveles de la proteína KChIP3, que regula la secreción de mucina y descubrieron que las células de cáncer colorrectal que carecían de KChIP3 eran cuatro veces más resistentes a los fármacos que las células con niveles normales de esta proteína.
Por el contrario, las células con niveles de KChIP3 superiores a los normales eran diez veces más sensibles a los fármacos quimioterápicos.
Según el investigador del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) Lluís Espinosa, «el inconveniente de utilizar KChIP3 como diana terapéutica es que requiere terapia génica, una tecnología que todavía en fase de desarrollo y que es muy cara de utilizar».
Los investigadores también han descubierto que los niveles elevados de KChIP3 indicaban un período más largo de supervivencia libre de enfermedad, pero, según Espinosa, es necesario continuar trabajando para desarrollar el potencial de KChIP3 como biomarcador pronóstico.
Los investigadores han estudiado otros métodos para bloquear la secreción de mucina sin recurrir a la manipulación genética, como los inhibidores químicos que bloquean la función de los canales de sodio y calcio, conocidos como bloqueadores NCX, que también inhiben la secreción de mucinas.
Los investigadores eligieron para sus experimentos un bloqueador NCX conocido como SN-6, que se ha estudiado previamente por su potencial para tratar las arritmias cardíacas.
Probaron el SN-6 en organoides derivados de pacientes y descubrieron que hacía que las células del cáncer colorrectal fueran 40 veces más sensibles a los fármacos quimioterápicos.
Según Gerard Cantero, que desarrolló este trabajo en el CRG y ahora es investigador en el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), los resultados ponen de manifiesto una posible nueva estrategia de tratamiento.
«El SN-6 es un inhibidor específico, con menos efectos secundarios en comparación con otros bloqueadores NCX. Descubrimos que el SN-6 inhibe la secreción de las mucinas provocadas por la quimioterapia, pero se necesitan ensayos clínicos para confirmar nuestros hallazgos, aunque la combinación del SN-6 con quimioterapia puede superar los efectos secundarios de la quimioterapia», según Cantero.
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