Hughes produjo Solo en casa (1990) y dirigió su secuela, Solo en casa 2: Perdidos en Nueva York (1992), que le dieron fama mundial, ambas protagonizadas por Macaulay Culkin, sobre las desventuras y aventuras de un niño al que sus padres se olvidan en casa al irse de vacaciones a París y Nueva York, respectivamente.
En 1997, Hughes volvió a dirigir la tercera parte de Solo en casa, en esa ocasión protagonizada por Alex D. Linz.
Otras películas suyas fueron Beethoven (1992), Milagro en la calle 34 (1994), 101 Dálmatas (1996) o Flubber (1997). También escribió el guión de Sucedió en Manhattan (2002), que dirigió Wayne Wang y protagonizaron Jennifer López y Ralph Fiennes.